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Distúrbios Genéticos: Monogênicos vs. Cromossômicos

Os distúrbios genéticos se dividem em duas categorias amplas com base na escala da alteração genética: distúrbios monogênicos (mendelianos) e distúrbios cromossômicos. Compreender a distinção é crucial para diagnóstico, aconselhamento genético e manejo.

Distúrbios Monogênicos (Mendelianos)

Causados por uma variante patogênica em um único gene. Os padrões de herança são previsíveis:

• Autossômico dominante: Uma cópia mutada é suficiente. Risco de transmissão de 50%. Exemplos: doença de Huntington, neurofibromatose tipo 1, síndrome de Marfan.
• Autossômico recessivo: Duas cópias mutadas são necessárias (uma de cada pai). Portadores são assintomáticos. Risco de recorrência de 25% para irmãos. Exemplos: fibrose cística, anemia falciforme, doença de Tay-Sachs, fenilcetonúria.
• Ligado ao X: Gene no cromossomo X.
  • Recessivo ligado ao X: Homens afetados; mulheres geralmente são portadoras. Exemplos: distrofia muscular de Duchenne, hemofilia A, daltonismo.
  • Dominante ligado ao X: Ambos os sexos afetados; frequentemente letal em homens. Exemplos: síndrome de Rett, síndrome do X frágil (mecanismo de pré-mutação/expansão).

Distúrbios Cromossômicos

Envolvem número anormal de cromossomos (aneuploidia) ou estrutura (rearranjos), afetando centenas a milhares de genes simultaneamente.

• Aneuploidia:
  • Trissomia 21 (síndrome de Down) — aneuploidia viável mais comum.
  • Trissomia 18 (Edwards), Trissomia 13 (Patau) — graves, frequentemente letais na infância.
  • Aneuploidias de cromossomos sexuais: Turner (45,X), Klinefelter (47,XXY), Trissomia X (47,XXX), 47,XYY.
• Rearranjos estruturais:
  • Deleções (ex.: síndrome de deleção 22q11.2/DiGeorge).
  • Duplicações, inversões, translocações (balanceadas ou desbalanceadas).
  • Cromossomos em anel, cromossomos isômicos.

Diferença Principal

Distúrbios monogênicos envolvem uma disfunção de proteína específica (enzima, proteína estrutural, receptor, fator de transcrição). Distúrbios cromossômicos causam desequilíbrio de dose gênica — centenas de genes são sobre- ou sub-expressos, levando a fenótipos complexos e multisistêmicos.

Abordagem Diagnóstica

• Microarray cromossômico (CMA): Primeira linha para atraso no desenvolvimento, anomalias congênitas, autismo — detecta CNVs (variantes de número de cópias).
• Cariotipo: Para rearranjos balanceados, confirmação de aneuploidia.
• Painel de genes alvo / exoma / sequenciamento do genoma: Para distúrbios monogênicos suspeitos.

O diagnóstico genético preciso orienta o prognóstico, risco de recorrência, rastreamento familiar e, cada vez mais, terapias direcionadas.