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Mieloma Múltiplo: Diagnóstico, Estadiamento, Tratamento e Complicações

O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia de células plasmáticas clonais que produzem imunoglobulina monoclonal (proteína M / paraproteína). Caracterizado por infiltração medular (≥10% células plasmáticas clonais OU lesão lítica óssea) + evidência de dano orgânico relacionado (CRAB: HiperCalcemia, Insuficiência Renal, Anemia, Lesões Ósseas Líticas) OU biomarcadores de malignidade (SLiM: ≥60% células plasmáticas clonais, Razão cadeias leves livres ≥100, >1 lesão focal RM). Incidência ~6-7/100.000/ano. Mediana idade 70 anos. 2º cancro hematológico mais comum (após linfoma não-Hodgkin).

Critérios Diagnósticos (IMWG 2014/Atualizado)

MM Ativo (Sintomático) = Critério Clonal + UM critério CRAB OU SLiM:

• Critério Clonal: ≥10% células plasmáticas clonais em medula OU lesão lítica óssea (RX/TC/PET-CT) OU proteína M sérica/urinária (exceto MGUS).
• CRAB:
  • C - Cálcio sérico >11 mg/dL (>2.75 mmol/L) OU >1 mg/dL acima limite superior normal.
  • R - Insuficiência renal: Creatinina >2 mg/dL (>177 µmol/L) OU Clearance creatinina <40 mL/min.
  • A - Anemia: Hb <10 g/dL OU >2 g/dL abaixo limite inferior normal.
  • B - Lesões Ósseas Líticas: RX esquelético / TC / PET-CT (lesão ≥5mm). Osteopenia/osteoporose difusa NÃO conta.
• SLiM (Biomarcadores Malignidade - definem MM mesmo sem CRAB):
  • S - ≥60% células plasmáticas clonais na medula.
  • Li - Razão cadeias leves livres (kappa/lambda) ≥100 (valor absoluto >100 mg/L cadeia envolvida).
  • M - >1 lesão focal em RM corpo inteiro (ou TC/PET-CT) ≥5mm.

Entidades Pré-Mieloma (Assintomáticas)

• MGUS (Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado): Proteína M <3 g/dL, CP medula <10%, SEM CRAB/SLiM. Risco progressão ~1%/ano.
• MM Latente / Smoldering (SMM): Proteína M ≥3 g/dL OU CP medula 10-60%, SEM CRAB/SLiM. Risco progressão ~10%/ano (primeiros 5 anos). Subtipos risco alto (ESP: 20/2/20: Proteína M ≥2 g/dL, CP ≥20%, Razão FLC ≥20) → considerar tratamento precoce (estudo EARLY - lenalidomida + dexametasona adiou progressão).

Estadiamento: R-ISS (Revised International Staging System)

Estadio	Critérios	Sobrevida Mediana (Anos)
I	β2-microglobulina <3.5 mg/L E Albumina ≥3.5 g/dL E Citogenética padrão (NÃO alto risco) E LDH normal	~10+ (não atingida em alguns estudos)
II	Não I nem III	~7-8
III	β2-microglobulina ≥5.5 mg/L OU Citogenética alto risco [del(17p), t(4;14), t(14;16), ganho 1q21+] OU LDH elevado	~4-5

Citogenética alto risco (FISH): del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), ganho 1q21+ (amp 1q). TP53 mutação (sequenciação) = risco muito alto.

Tratamento: Abordagem por Fase e Elegibilidade Transplante

1. Doente Elegível para Transplante Autólogo (Geralmente <70-75 anos, bom PS, comorbilidades controladas)

• Indução (4-6 ciclos): Tripletas padrão: VRd (Bortezomib + Lenalidomida + Dexametasona) ou D-VRd (Daratumumab + VRd) (estudo PERSEUS / GRIFFIN - resposta profunda ≥MRD negativo). Alternativas: KRd (Carfilzomib), DVd (Daratumumab + Bortezomib + Dex), Isa-VRd (Isatuximab).
• Mobilização e Colheita Células Estaminais: G-CSF + quimioterapia (ciclofosfamida) ou G-CSF só. Alvo >2-5 x 10⁶ CD34+/kg.
• Condicionamento + Transplante Autólogo (Auto-HCT): Melfalana 200 mg/m² (Mel-200). Padrão. Melfalana 140 mg/m² (reduzida) se idade/ comorbilidades. Resposta profunda pós-Auto-HCT (CR/sCR/MRD-) = melhor sobrevida.
• Consolidação (2-4 ciclos): Repetir indução ou dupletas (Rd, Vd, DRd).
• Manutenção: Lenalidomida (R) indefinida até progressão/toxicidade (estudos CALGB 100104, IFM 2005-02, GIMEMA - melhora SLP e SG). Alternativa: Bortezomib (V) se alto risco citogenético (del17p, t(4;14)) ou neuropatia limite lenalidomida. Daratumumab manutenção em estudo (AURIGA).

2. Doente NÃO Elegível para Transplante (Idade/Comorbilidades/Fragilidade)

• Tripletas padrão 1ª linha: DRd (Daratumumab + Lenalidomida + Dex) - estudo MAIA (melhor SG vs Rd). VRd (lite / dose reduzida) - estudo SWOG S0777. D-VMp (Daratumumab + Bortezomib + Melfalana + Prednisolona) - estudo ALCYONE (fraqueza/fragilidade). Isa-VRd / Isa-Rd (Isatuximab).
• Tratamento contínuo até progressão/toxicidade inaceitável.
• Manutenção incorporada no tratamento contínuo.

3. Recidiva / Refratário (RRMM)

Sequência baseada em exposição prévia, tipo recidiva (bioquímica vs clínica), intervalo livre tratamento, toxicidades prévias, citogenética.

• 1ª Recidiva (Exposto a Lenalidomida, Naive a Proteassoma / Anti-CD38): DVd (Daratumumab + Bortezomib + Dex) - CASTOR, DKd (Daratumumab + Carfilzomib + Dex) - CANDOR, Isa-Kd (Isatuximab + Carfilzomib + Dex) - IKEMA, Elo-Rd (Elotuzumab + Lenalidomida + Dex) - ELOQUENT-2.
• Exposto a Anti-CD38 (Daratumumab/Isatuximab) + Lenalidomida: Carfilzomib-based (Kd, KRd, DKd, Isa-Kd), Pom-Vd (Pomalidomida + Bortezomib + Dex) - OPTIMISMM, Melfalana+Prednisolona (oral), Selinexor (XPO1 inibidor) + Dex (STORM), Belantamab mafodotina (BCMA ADC - retirada mercado EUA, disponível noutros/ensaios), CAR-T (Cilta-cel, Idecabtagene - BCMA), Bispecíficos (Teclistamab, Talquetamab, Elranatamab - BCMA/GPRC5D/CD3).
• Refratário a PI + IMiD + Anti-CD38 (Triple-class refractory): CAR-T BCMA, Bispecíficos, Ensaios clínicos (novos alvos: GPRC5D, FcRH5, CD38 novo epitopo, moduladores cereblon/CRBN novos - iberdomida, mezigdomida).

Tratamento de Complicações (Suporte Essencial)

Complicação	Abordagem
Doença Óssea (Dor, Fratura, Compressão Medular)	Bisfosfonatos (Ácido zoledrónico 4mg IV 3-4/52 ou Denosumab 120mg SC 4/52) - padrão. Suplementação Ca/Vit D. Radioterapia local dor/fratura/ compressão. Cirurgia ortopédica (cifoplastia, fixação).
Insuficiência Renal	Hidratação vigorosa. Evitar nefrotóxicos (AINEs, contraste iodado se possível, aminoglicosídeos). Bortezomib (ajuste renal não necessário - preferido). Diálise se indicação. Plasmapherese se cast nefrótico agudo (raro).
Anemia	Eritropoietina (EPO) / Darbepoetina se Hb <10 g/dL e sintomática (meta 10-12 g/dL). Ferro IV se ferritina baixa/TSAT <20%. Transfusão se sintomática aguda.
Infeções (Hipogamaglobulinemia, Neutropenia, Linfopenia)	Imunoglobulina IV (IVIG) 400 mg/kg mensal se IgG <400-500 mg/dL + infeções recorrentes. Profilaxia: Aciclovir/Valaciclovir (VZV/HSV), Cotrimoxazol (PJP - se linfopenia CD4<200 ou corticoides prolongados), Antifúngico (posaconazol) se alto risco. Vacinas: Gripe anual, Pneumocócica (PCV20/PPSV23), COVID-19, Herpes Zoster (Shingrix - inativada), Haemophilus. VIVAS contraindicadas.
Neuropatia Periférica (Bortezomib, Talidomida, Cisplatina, Vincristina)	Dose-redução / troca SC bortezomib (menos neuropatia) / interrupção / troca classe. Gabapentin, Pregabalina, Duloxetina, Amitriptilina. Suplementos (Acetil-L-carnitina, Ácido alfa-lipóico - evidência fraca).
Trombose (TVP/TEP - Lenalidomida, Pomalidomida, Talidomida, Daratumumab, Carfilzomib, Imobilização)	Profilaxia obrigatória: Aspirina 100mg/dia (risco padrão), Anticoagulante oral direto (Apixaban, Rivaroxaban) ou Heparina Baixo Peso Molecular (risco alto: trombofilia, obesidade, cirurgia, imobilização, antecedente TVP).

Monitorização de Resposta (Critérios IMWG)

• Proteína M sérica (eletroforese/imunofixação), Cadeias leves livres (FLC), Imunofixação urinária (se secretor urinário).
• Medula óssea (aspirado + biópsia) para confirmar CR/sCR/MRD.
• MRD (Doença Residual Mínima): Citometria fluxo nova geração (NGS) 10⁻⁵ ou 10⁻⁶ ou NGS (clonotipos IgH/TCR) 10⁻⁵/10⁻⁶. MRD negativo = melhor prognóstico. Guia duração manutenção / decisão parar tratamento (estudos em curso).
• Imagem: RX esquelético / TC / PET-CT / RM corpo inteiro (lesões focais).

Novos Horizontes

Terapias celulares (CAR-T BCMA: Ciltacabtagene, Idecabtagene), Anticorpos bispecíficos (Teclistamab BCMAxCD3, Talquetamab GPRC5DxCD3, Elranatamab BCMAxCD3), Conjugados anticorpo-fármaco (Belantamab - BCMA), Inibidores cereblon novos (Iberdomida, Mezigdomida), Inibidores XPO1 (Selinexor), Imunoterapia precoce (D-VRd indução), Interrupção tratamento fixo-duração (estudos MASTER, DRAMMATIC, PERSEUS).