Raiva é uma infecção que matava quase todas as vítimas antes do desenvolvimento de vacina. Especula-se que raiva existia nos EUA antes da colonização por europeus. O primeiro caso documentado de raiva terrestre ocorreu em 1703 na terra que depois se tornaria Califórnia. Cães e raposas eram os transmissores mais comuns de surtos de raiva nos anos 1700. O problema foi agravado pela importação de cães e raposas vermelhas da Inglaterra para EUA para o esporte de caça à raposa.
Em 6 de julho de 1885, a primeira vacina antirrábica para tratamento pós-exposição foi dada a um menino de 9 anos, Joseph Meister. Joseph foi atacado por cão infectado por raiva. Dois cientistas franceses, Emile Roux e Louis Pasteur, desenvolveram a primeira vacina e a administraram ao menino. Joseph Meister recuperou-se e viveu até os 54 anos.
A vacina original contra raiva desenvolvida por Louis Pasteur e Emile Roux foi criada colhendo o vírus de um coelho morto infectado. O vírus foi então posto para secar por 5 a 10 dias, enfraquecendo-o significativamente. O vírus enfraquecido foi então injetado no paciente, infectando-o efetivamente com forma branda do vírus. Isso permitiu ao humano construir imunidade ao vírus, com pequeno risco de sucumbir à vacina. Outros países ainda usam formas de vacinas derivadas de tecido porque são muito mais baratas que vacinas modernas. No entanto, não são tão eficientes quanto vacinas modernas e carregam risco de complicações neurológicas.
Em 1967, a vacina antirrábica de células diploides humanas (HDCV) foi criada. A HDCV é amplamente usada; havia sido administrada a mais de 1,5 milhão de pessoas em 2006. A vacina foi uma das primeiras liofilizadas, estéreis e estáveis, e alega 100% de eficiência quando usada corretamente.
O Laboratório de Pesquisa Van Houweling, parte do Centro Médico da Universidade Silliman nas Filipinas, criou uma versão da vacina para cães. Em 1979, Dr. George Beran liderou o projeto que deu aos cães imunidade de 3 anos contra raiva. O programa foi bem-sucedido, eliminando raiva de várias partes das ilhas Mindanao e Visayas. Como o programa teve tanto sucesso, foi usado como modelo para outros programas de vacinação antirrábica em países como Equador e Estado de Yucatán no México. Outra forma moderna de vacina antirrábica é a vacina de células Vero, desenvolvida de forma barata usando células de embrião de frango purificadas.
A vacina V-RG foi criada em 1984 por pesquisadores do Instituto Wistar. Criaram-na pegando o gene glicoproteico da raiva e inserindo-o no vírus vaccinia. Foi transformada em produto comercial com a marca Raboral. Comprovou-se inofensiva para humanos e segura para grande variedade de vida selvagem que possa acidentalmente adquiri-la de presas. A vacina V-RG tem sido usada nos EUA, Bélgica, Alemanha e França para prevenir surtos de raiva em vida selvagem. É administrada oralmente, dada à vida selvagem através de iscas. Através deste método, a Alemanha esteve completamente livre de novos casos de raiva por 2 anos em 2008, e acredita-se que seja livre de raiva totalmente. Vacinar vida selvagem resulta em redução drástica no número de casos humanos.