Mutazioni somatiche nel cancro: ruolo predominante delle alterazioni genomiche acquisite

Circa il 90–95% dei tumori è guidato da mutazioni somatiche (acquisite), non varianti germinali ereditarie. La cifra 65–70% sottostima il contributo somatico.

Origini mutazioni somatiche

• Endogene: errori replicazione DNA (spontanee), danno ossidativo, deaminazione idrolitica, stress replicativo.
• Esogene/Ambientali:
  • Tabacco (firme 4, 29) — polmone, vescica, testa-collo.
  • Radiazioni UV (firma 7) — melanoma, carcinoma spinocellulare.
  • Alcol + tabacco — esofago.
  • Aflatossina (firma 24) — epatocellulare.
  • Acido aristolochico (firma 22) — uroteliale.
  • Attività APOBEC citidina deaminasi (firme 2, 13) — seno, vescica, cervice.
• Correlate a infezioni: HPV (cervice, orofaringe), HBV/HCV (HCC), H. pylori (gastrico), EBV (linfoma).
• Terapia-correlate: agenti alchilanti, inibitori topoisomerasi → neoplasie mieloidi terapia-correlate.

Firme mutazionali

COSMIC cataloga >100 firme. Sequenziamento tumore rivela esposizioni eziologiche (es. firma fumo in adenocarcinoma polmonare).

Contributo germinale

5–10% sindromi tumorali ereditarie (BRCA1/2, Lynch, FAP, TP53, PTEN, ecc.). Varianti germinali modificano anche rischio somatico (punteggi rischio poligenico).

Implicazione clinica

Profilazione tumore (NGS) identifica target somatici azionabili (EGFR, ALK, BRAF, NTRK, MSI-H) per terapia di precisione. Test germinali guidano gestione rischio ereditario.