Tabacco e Cancro Polmone: Meccanismi Cancerogenesi

Il fumo tabacco contiene >7.000 chimici, inclusi ≥70 carcinogeni noti. Rischio cancro polmone è dose-dipendente (pack-anni) e modificato da genetica, dieta, co-esposizioni.

Principali Vie Cancerogene

1. Formazione Addotti DNA (Genotossicità Diretta):
   • Idrocarburi policiclici aromatici (IPA: benzo[a]pirene) → attivazione metabolica (CYP1A1) → addotti BPDE-DNA → mutazioni TP53 (transversioni G→T).
   • N-Nitrosamine (NNK, NNN) → addotti metil/piridilossibutil → mutazioni KRAS, TP53.
   • Amine aromatiche (4-ABP) → addotti vescica/polmone.
2. Stress Ossidativo & Infiammazione:
   • Radicali liberi (ROS/RNS) in fumo → 8-ossoguanina, rotture filamento.
   • Infiammazione neutrofilica/macrofagica cronica → milieu citochinico (IL-6, TNF-α, IL-1β) → attivazione NF-κB, STAT3 → proliferazione, sopravvivenza, angiogenesi.
3. Ruolo Non-Genotossico Nicotina:
   • Non carcinogeno diretto, ma ↑ proliferazione cellulare, ↓ apoptosi (via nAChR → PI3K/Akt, Raf/ERK), ↑ angiogenesi (VEGF), ↑ migrazione/invasione.
   • Dipendenza sostiene esposizione → danno cumulativo.
4. Alterazioni Epigenetiche:
   • Ipermetilazione promotori (p16, RASSF1A, DAPK) → silencing geni soppressori tumore.
   • Ipo-metilazione globale → instabilità genomica.
   • Disregolazione miRNA (let-7, miR-34, miR-21).
5. Soppressione Immunitaria:
   • ↓ Citotossicità NK, ↓ funzione cellule dendritiche, ↑ Tregs, ↑ MDSC — immunosorveglianza tumorale compromessa.
6. Monossido Carbonio (CO):
   • Carbossiemoglobina → ipossia tessutale → stabilizzazione HIF-1α → VEGF, shift glicolitico, radioresistenza.

Co-Carcinogeni & Modificatori

• Radon (sinergico con fumo — particelle α + chimico).
• Amianto (rischio moltiplicativo mesotelioma/polmone).
• Inquinamento aria (PM2.5, scarico diesel).
• Dieta povera verdure crocifere (↓ enzimi detossificazione).

Prevenzione

• Cessazione a qualsiasi età riduce rischio (50% a 10 anni stop).
• Screening TC basso dosaggio (USPSTF: 50–80, 20 pack-year, attuali/ex <15 anni).

Cancerogenesi tabacco è multifattoriale—danno DNA, infiammazione, riprogrammazione epigenetica, evasione immunitaria convergono su decenni.