Genetica del Disturbo Bipolare: Architettura Poligenica e Interplay Gene-Ambiente

Il disturbo bipolare (DB) non ha un singolo gene causale. È un disturbo poligenico con alta ereditabilità (~60–85%).

Architettura Genetica

• Varianti comuni (GWAS): >100 loci identificati (es. CACNA1C, ANK3, ODZ4, TRANK1, SYNE1, MAD1L1). Ciascuno conferisce rischio minimo (OR 1,05–1,15). Polygenic risk scores (PRS) spiegano ~5–10% varianza.
• Varianti rare: CNV, mutazioni esomiche (es. AKAP11 — grande effetto, ultra-raro).
• Sovrapposizione cross-disordine: Genetica condivisa con schizofrenia, MDD, ADHD, creatività.

Pathway Funzionali

• Canali calcio voltaggio-dipendenti (CACNA1C)
• Neurosviluppo, plasticità sinaptica, regolazione circadiana
• Trasduzione segnale (cAMP, GSK3β)

Interazione Gene-Ambiente (G×E)

• Trauma infanzia × PRS → rischio DB più alto.
• Uso cannabis × vulnerabilità genetica → esordio precoce.
• Disruzione circadiana × varianti geni clock → instabilità umore.

Stato Clinico

Test genetico non diagnostico. PRS rimane strumento ricerca. Storia familiare è miglior predittore clinico. Futuro: PRS + fattori clinici per stratificazione rischio e selezione trattamento.