Inibitori delle Gonadotropine: Meccanismo, Usi ed Effetti Collaterali
Analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (agonisti e antagonisti) sono i principali inibitori farmacologici delle gonadotropine. Sopprimono l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG), riducendo la produzione di steroidi gonadici.
Meccanismo d'Azione
Agonisti del GnRH (es. leuprolide, goserelina, triptorelina)
- "Flare" Iniziale: La prima dose stimola i recettori ipofisari del GnRH → transient ↑ LH/FSH → ↑ testosterone/estradiolo (può peggiorare i sintomi inizialmente).
- Downregolazione: L'esposizione continua desensibilizza i recettori ipofisari del GnRH → ↓ LH/FSH → ↓ steroidi gonadici (castrazione chimica).
Antagonisti del GnRH (es. degarelix, relugolix, cetrorelix, ganirelix)
- Blocco competitivo dei recettori ipofisari del GnRH → soppressione immediata di LH/FSH senza flare.
- Usati quando il flare è pericoloso (es. cancro prostatico metastatico con metastasi spinali) o in stimolazione ovarica controllata (FIVET) per prevenire picco prematuro di LH.
Usi Clinici
| Condizione | Agonista / Antagonista | Obiettivo |
|---|
| Cancro prostatico (avanzato) | Agonista o antagonista | Terapia di deprivazione androgenica (ADT) |
| Endometriosi | Agonista (+ terapia add-back) | Indurre stato ipoestrogenico, ridurre lesioni/dolore |
| Fibromi uterini | Agonista (pre-operatorio) | Ridurre fibromi, ridurre sanguinamento |
| Pubertà precoce centrale | Agonista | Arrestare progressione puberale |
| FIVET (stimolazione ovarica controllata) | Antagonista (o protocollo flare agonista) | Prevenire picco prematuro di LH |
| Donne trans (affermazione di genere) | Agonista o antagonista | Sopprimere testosterone |
| Cancro mammario (premenopausa, HR+) | Agonista + AI/SERM | Soppressione ovarica |
Effetti Collaterali (Stato Ipogonadico)
- Vasomotori: Vampate, sudorazione notturna.
- Urogenitali: Secchezza vaginale, dispareunia, calo libido, disfunzione erettile.
- Scheletrici: Perdita ossea accelerata → osteoporosi, rischio fratture (monitorare DEXA; aggiungere bifosfonati/denosumab se lungo termine).
- Metabolici: Resistenza all'insulina, aumento peso, dislipidemia.
- Cardiovascolari: Possibile ↑ eventi CV (spec. agonisti in cancro prostatico).
- Umore/Cognizione: Depressione, affaticamento, lamentele cognitive.
- Reazioni al sito d'iniezione (formulazioni depot).
Terapia Add-Back
Basse dosi di estrogeni/progestinici (donne) o testosterone (uomini, raramente) possono mitigare perdita ossea e sintomi vasomotori senza invertire completamente la soppressione terapeutica in alcune indicazioni (endometriosi, fibromi).
Monitoraggio: Livelli ormonali, densità ossea, parametri metabolici, rischio cardiovascolare, umore.