Sindrome di Prader-Willi: meccanismi genetici, imprinting ed ereditarietà spiegati
La sindrome di Prader-Willi (PWS) è un disturbo dello sviluppo neurologico causato dalla perdita di geni espressi paternamente nella regione 15q11.2–q13. NON è "trasmessa dai maschi" in senso mendeliano semplice.
Meccanismi genetici (Tutti risultano in assente espressione paterna 15q11-q13)
- Delezione paterna (65-75%): Delezione ~5-6 Mb su cromosoma 15 paterno. De novo (rischio ricorrenza <1%)
- Disomia uniparentale materna (UPD) (20-30%): Due copie materne, nessuna paterna. Solitamente errore meiosi I; rischio età materna avanzata. Ricorrenza <1%
- Difetto centro imprinting (1-3%): Silenziamento epigenetico allele paterno; può essere familiare (ricorrenza fino 50% se microdelezione in IC)
- Traslocazione paterna: Rara; disrompe 15q11-q13
Concetto chiave: Imprinting genomico
- Geni in 15q11-q13 sono parent-of-origin specifici (imprinted)
- Espressi paternamente: SNRPN, NDN, MAGEL2, MKRN3, SNORD116 (cluster snoRNA) — perdita causa PWS
- Espressi maternamente: UBE3A — perdita causa sindrome Angelman
Caratteristiche cliniche
- Ipotonia neonatale, suzione scarsa, fallimento crescita
- Iperfagia → obesità (esordio 2-6 anni) — marchio distintivo
- Ipogonadismo, bassa statura, mani/piedi piccoli
- Disabilità intellettiva (lieve-moderata), rigidità comportamentale, skin picking
- Faccia caratteristica: diametro bifrontale stretto, occhi a mandorla, bocca rivolta giù
Ereditarietà e ricorrenza
- Maggior parte casi de novo → bassa ricorrenza
- Delezioni centro imprinting possono essere ereditarie → rischio 50% prole
- Test genetico: Analisi metilazione (diagnostica) → se anomala, microarray/cariotipo/studio UPD per determinare meccanismo
Gestione
- Terapia GH (migliora statura, composizione corporea, cognizione)
- Sicurezza alimentare rigorosa (cucina chiusa), dieta ipocalorica supervisionata dietista
- Sostituzione ormoni sessuali, terapia comportamentale, studio sonno (rischio apnee)
- Team multidisciplinare: genetica, endocrinologia, nutrizione, psicologia, fisioterapia/OT
PWS è un disordine imprinting—non un semplice stato "portatore" paterno. L'identificazione accurata del meccanismo guida il counseling ricorrenza.