Malattia di Huntington: Espansione Ripetizioni CAG Cromosoma 4

La malattia di Huntington (HD) è un disordine neurodegenerativo progressivo causato da un'espansione ripetizione trinucleotidica CAG nel gene HTT (gene huntingtina) situato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3).

Soglie Genetiche

• Normale: ≤35 ripetizioni CAG — nessun rischio malattia.
• Intermedia (penetranza ridotta): 36–39 ripetizioni — potrebbero non sviluppare sintomi ma possono espandersi nella prole.
• Patogenica (penetranza completa): ≥40 ripetizioni — virtualmente certa sviluppare HD se aspettativa vita lo permette.

Pattern Ereditarietà

HD segue eredità autosomica dominante. Ogni figlio di un genitore affetto ha 50% probabilità di ereditare l'allele espanso. La dimensione ripetizione tende a espandersi ulteriormente durante trasmissione paterna (anticipazione), portando a esordio più precoce in generazioni successive.

Patofisiologia

Il tratto CAG espanso si traduce in tratto poliglutammina (polyQ) allungato nella proteina huntingtina. Questa proteina mutante si ripiega male, forma aggregati, ed esercita effetti tossici — particolarmente su neuroni striatali e corticali — attraverso trascrizione disrupta, disfunzione mitocondriale, trasporto assonale compromesso, ed eccitotossicità.

Caratteristiche Cliniche

• Motorie: Corea (movimenti involontari, simili a danza), distonia, rigidità, compromissione andatura, disartria, disfagia.
• Cognitive: Disfunzione esecutiva, elaborazione rallentata, compromissione memoria, eventuale demenza.
• Psichiatriche: Depressione, ansia, irritabilità, apatia, psicosi, rischio suicidio (elevato).

Esordio tipicamente in mezza età (30–50 anni), ma HD giovanile (<20 anni) ed esordio tardivo (>60) esistono. Esordio precoce correla con espansioni ripetizione maggiori.

Diagnosi e Test

• Test genetico (PCR/Southern blot per dimensione ripetizione CAG) conferma diagnosi in individui sintomatici.
• Test predittivo disponibile per adulti a rischio (solitamente ≥18) con estesa consulenza genetica pre/post-test, esame neurologico, valutazione psichiatrica. È decisione profondamente personale con implicazioni profonde.

Mentre nessuna terapia disease-modifying esiste ancora, cura multidisciplinare (neurologia, psichiatria, genetica, servizio sociale) ottimizza qualità vita. Trial clinici targeting HTT lowering (oligonucleotidi antisenso, gene silencing) in corso.