Morbo di Cushing: Sintomi, Cause e Trattamento

Definizione

Sindrome da ipercortisolismo ATTO-ipofisario (adenoma ipofisario secernente ACTH). Rappresenta ~70% cause endogene sindrome di Cushing. Distinta da: sindrome da ipercortisolismo surrenalico (adenoma/carcinoma/iperplasia surrene), ectopica (tumori polmonari, timici, carcinoidi secernenti ACTH), iatrogena (glucocorticoidi esogeni).

Quadro Clinico

Area	Segni e Sintomi
Metabolico	Obesità centripeta (tronco, collo, faccia - "facies lunare", "gibbo dorsocervicale"), arti sottili, resistenza insulina/diabete tipo 2, dislipidemia
Cutaneo	Strie violacee larghe (>1 cm) addome, fianchi, cosce, seni, braccia (rottura fibre collagene), pelle sottile, trasparente, facile ecchimosi, guarigione ritardata, acne, irsutismo, infezioni fungine (candida intertrigo)
Muscoloscheletrico	Miopatia prossimale (difficoltà alzarsi, salire scale), osteopenia/osteoporosi (fratture vertebrali asintomatiche), avascolar necrosis femore
Cardiovascolare	Ipertensione (80-85%), aterosclerosi accelerata, tromboembolismo
Neuropsichiatrico	Depressione, ansia, irritabilità, labilità emotiva, deficit cognitivi, psicosi (raro)
Riproduttivo	Donne: amenorrea/oligomenorrea, irsutismo, infertilità. Uomini: ipogonadismo, disfunzione erettile, ↓ libido
Immunologico	Infezioni ricorrenti (cutanee, respiratorie, urinarie), immunosoppressione

Diagnosi (Stepwise, Linee Guida Endocrine Society)

1. Sospetto clinico (segni specifici: strie violacee, gibbo, facies lunare, miopatia prossimale, ipertensione giovane, osteoporosi precoce)
2. Conferma ipercortisolismo (1° livello - 2 test concordanti):
   • Cortisolo libero urinario 24h (UFC) x2 (≥2-3x ULN)
   • Cortisolo salivare mezzanotte (2 campioni notti diverse)
   • Test soppressione desametasone 1 mg notturno (cortisolo >1,8 µg/dl / 50 nmol/l)
   • Test desametasone 2 mg/die x 48h (Liddle test)
3. Determinazione eziologia ACTH-dipendente vs indipendente: ACTH plasmatico (8-9 AM). ACTH normale/alto → ACTH-dipendente. ACTH basso/soppresso → surrenalico.
4. Se ACTH-dipendente: Cushing ipofisario vs ectopico
   • RM ipofisi (microadenoma <10 mm in 60%, macroadenoma >10 mm in 40%, normale in 10-40% - falso negativo)
   • Cateterismo seni petrosi inferiori (IPSS) - gold standard: gradiente ACTH centro-periferia >2 basale, >3 post-CRH → ipofisario
   • TC torace/addome/pelvi, DOTATATE-PET se ectopico sospetto

Trattamento

1. Chirurgia transsfenoidale endoscopica (TSS): Gold standard. Tasso remissione: microadenoma 80-90%, macroadenoma 50-60%. Complicanze: DI transitoria (10-20%), deficit ipofisari anteriori, CSF leak, infezione. Chirurgo esperto = outcomes migliori.
2. Radioterapia stereotassica / frazionata: Se residuo/recidiva post-chirurgia, non operabile. Latenza effetto: mesi-anni. Rischio: ipopituitarismo ritardato, necrosi radiazione, secondi tumori.
3. Farmacoterapia (ponte/non operabili/recidiva):
   • Inibitori steroidogenesi: ketoconazolo (I linea), metirapone, osilodrostat, levoketoconazolo, etomidato (EV, severi)
   • Antagonisti recettore glucocorticoidi: mifepristone (ipercortisolismo + diabete/HTN refrattari)
   • Pasireotide (somatostatina analoga sst5): ↓ ACTH, ma ↑ glicemia (70% diabete nuovo/peggiorato)
   • Cabergolina (D2 agonista): modesto effetto, ben tollerato
4. Surrenectomia bilaterale (ultima ratio): fallimento tutte opzioni. Richiede sostituzione glucocorticoide + mineralcorticoide vita. Rischio sindrome di Nelson (espansione tumore ipofisario, ACTH altissimo, iperpigmentazione).

Follow-up Post-Remissione

• Monitoraggio: UFC, cortisolo salivare mezzanotte, ACTH, clinica ogni 3-6 mesi x 1-2a, poi annuale
• Recidiva: 10-20% a 10 anni
• Recupero asse HPA: mesi (necessita copertura glucocorticoide da stress)
• Gestione comorbilità residue: diabete, ipertensione, osteoporosi (bifosfonati/denosumab), dislipidemia, salute mentale