Amiloidosi ATTR Ereditaria (hATTR): Malattia Multisistemica e Gestione Moderna
L'hATTR è un'amiloidosi sistemica da deposizione transtiretina mutante. Il fenotipo varia per mutazione e geni modificatori — neuropatico, cardiaco, misto, o leptomeningeo.
Presentazione Clinica
- Precoce: Affaticamento, parestesie, vertigini ortostatiche, tunnel carpale (spesso bilaterale, precede diagnosi di anni).
- Neuropatico (V30M, altri): Neuropatia sensitivo-motoria + autonomica progressiva.
- Cardiaco (V122I, altri): HFpEF, aritmie, pareti ispessite all'eco, NT-proBNP/troponina elevati.
- Misto: Entrambi i sistemi significativamente coinvolti.
- Leptomeningeo: Cognitivo, cerebellare, rischio emorragia (mutazioni rare).
Diagnosi
- Sospetto clinico + storia familiare
- Test genetico (sequenziamento TTR) — conferma mutazione
- Biopsia tessuto (cuscinetto adiposo addominale: 80% sensibilità; endomiocardico: gold standard cardiaco)
- Scansione PYP (Grado 1–3 captazione cardiaca; specifica ATTR vs AL)
- Escludere amiloidosi AL (catene leggere libere, SPEP/UPEP)
Algoritmo Terapeutico
| Fenotipo | Prima Linea Disease-Modifying |
|---|
| Polineuropatia | Patisiran / Vutrisiran / Inotersen (silenzatori TTR) |
| Cardiomiopatia | Tafamidis (stabilizzatore) — unico FDA-approvato per ATTR cardiaco |
| Misto | Silenzatore (copre entrambi) o Tafamidis + silencers (dati trial emergenti) |
- Trapianto fegato: storico; ora raro.
- Cura sintomatica: multidisciplinare (neurologia, cardiologia, genetica, FT/OT, palliativa).
Monitoraggio
- Ogni 6–12 mesi: NIS, mNIS+7, Norfolk QOL-DN, NT-proBNP, eco, PYP, esami renali/epatici.
- Test a cascata familiari + consulenza genetica.
Emergenti
- Gene editing CRISPR-based (NTLA-2001) — Fase 1 promettente.
- Oligonucleotidi antisenso (next-gen); stabilizzatori small molecule (acoramidis — Fase 3 positiva).