Sindrome Down e Disfunzione Organelli: Mitocondri, Lisosomi, RE

Base Genetica

Trisomia 21 → 1,5× dosaggio geni per ~300 geni cromosoma 21 → squilibrio proteomico affetti multipli organelli.

Disfunzione Mitocondriale

• Geni chiave: SOD1 (stress ossidativo), APP (amiloide), DYRK1A (dinamica mitocondriale)
• Conseguenze: ↓ produzione ATP, ↑ ROS, ↓ potenziale membrana, morfologia frammentata
• Correlati clinici: Ipotonia, affaticamento, invecchiamento precoce, neuropatologia Alzheimer-like entro 40s

Disfunzione Lisosomiale

• Geni: APP (substrato β-secretasi), CTSB (catapsina B)
• Conseguenze: Autofagia compromessa, accumulo lipofuscina, clearance difettoso rifiuti
• Clinico: ↑ suscettibilità infezioni, caratteristiche storage-like neuronali

Stress Reticolo Endoplasmatico

• Geni: DYRK1A, RCAN1 (inibitore calcineurina)
• Conseguenze: Risposta proteine non ripiegate (UPR) attivazione cronica → apoptosi
• Clinico: Ripiegamento proteine compromesso, difetti secrezione insulina, disfunzione immunitaria

Implicazioni Terapeutiche

• Antiossidanti (target mitocondriali: MitoQ, SkQ1) — sperimentali
• Enhancer autofagia (analoghi rapamicina) — preclinici
• Inibitori DYRK1A — trial clinici per potenziamento cognitivo
• Supportivo: screening tiroideo, monitoraggio cardiaco, terapie intervento precoce