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Seroquel (Quetiapina): emivita, farmacocinetica, interazioni e uso clinico

Profilo farmacologico

Quetiapina: antipsicotico atipico (dibenzotiazepina). Affinità: 5-HT2A > D2 > H1 > α1 > α2 > 5-HT1A (parziale) > M1. "Fast-on, fast-off" D2 (dissociazione rapida) → ↓ EPS, ↓ prolattina. Metabolita attivo: norquetiapina (N-desalchil-quetiapina) - inibitore ricaptazione noradrenalina (NRI), antagonista 5-HT2A, H1, α1 - contribuisce ad effetto antidepressivo/ansiolitico.

Farmacocinetica

  • Assorbimento: orale, biodisponibilità ~100% (IR), ~100% (XR). Cibo: IR ↑ AUC ~25%, Cmax ~15%; XR ↑ AUC ~15-20% (prendere a stomaco vuoto/leggero spuntino <300 kcal).
  • Tmax: IR 1,5 h; XR 5-6 h.
  • Emivita (t½): IR ~6-7 h; XR ~7 h (norquetiapina ~9-12 h). Eliminazione quasi completa in 24-48 h (5-6 emivite).
  • Distribuzione: Vd ~10 L/kg (ampia), legame proteico ~83%. Attraversa BEE e placenta.
  • Metabolismo: CYP3A4 principale (→ norquetiapina, ossidazione anello tiazepina). CYP2D6 via minore. Inibitori forti CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, nefazodone): ↑ AUC quetiapina 4-5x → ridurre dose a 1/6. Induttori forti (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba San Giovanni): ↓ AUC 80-90% → evitare o aumentare dose (max 800 mg/die IR, 800 mg/die XR).
  • Eliminazione: Renale <1% immodificato; feci ~73%, urine ~21% (metaboliti).

Indicazioni e dosaggio

  • Schizofrenia: IR 150-750 mg/die (diviso 2-3 volte); XR 300-800 mg/die (1 volta/die sera).
  • Bipolare I Mania: IR 400-800 mg/die; XR 400-800 mg/die.
  • Bipolare Depressione: XR 300 mg/die (target).
  • Depressione Maggiore (adiuvante): XR 150-300 mg/die.
  • Disturbo d'ansia generalizzato (off-label in alcuni paesi): dosi basse (50-150 mg/die XR).
  • Insonnia (off-label, diffuso ma controverso): 25-100 mg IR/XR sera. Rischio: tolleranza, aumento peso, sindrome metabolica, uso off-label non supportato da RCT a lungo termine.

Effetti collaterali

  • Metabolici (dose-dipendenti, maggiori vs altri atipici ecc. clozapina/olanzapina): aumento peso (↑ appetito H1), dislipidemia (↑ TG, ↑ LDL, ↓ HDL), insulinoresistenza, diabete tipo 2. Monitoraggio: peso, circonferenza vita, glicemia, HbA1c, lipidi basale, 12 sett, poi annuale.
  • Sedazione/somnolenza: molto comune (H1, α1), dose-dipendente. Spesso migliora con tempo/titolazione. XR: meno picco → meno sedazione diurna.
  • Ipotensione ortostatica: α1-bloccante (inizio/titolazione). Alzarsi lentamente.
  • EPS (discinesia tardiva, parkinsonismo, acatisia): basso rischio vs tipici, ma possibile ad alte dosi/anziani.
  • Altri: secchezza fauci, stipsi, visione offuscata, leucopenia/neutropenia (rara, monitorare se storia/basale bassa), cataratta (sorveglianza oftalmica annuale).

Avvertenze gravi (Boxed Warning FDA)

  • Anziani con psicosi correlata a demenza: ↑ mortalità (1,6-1,7x, cause CV/infettive). NON APPROVATO.
  • Giovani adulti (≤24 aa) con MDD: ↑ ideazione/comportamento suicidario (classe antidepressivi). Monitoraggio stretto inizio/cambio dose.

Interazioni clinicamente rilevanti

Farmaco/ClasseEffettoGestione
Inibitori forti CYP3A4 (Azoli, Macrolidi claritromicina, Proteasi HIV, Nefazodone)↑↑ Quetiapina (AUC 4-5x)Ridurre dose quetiapina a 1/6 (es. 300 mg → 50 mg)
Induttori forti CYP3A4 (Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbital, Erba San Giovanni)↓↓ Quetiapina (AUC 80-90%)Evitare combinazione; se necessario, ↑ dose quetiapina (max 800 mg) + monitoraggio
CNS Depressants (Alcol, BZD, Z-drugs, Oppioidi, Gabapentinoidi, Antistaminici sedativi)↑ Sedazione, depressione respiratoriaEvitare / dose minima / monitorare
Antipertensivi↑ Ipotensione ortostaticaMonitorare PA; cautela anziani
Farmaci che prolungano QT (Antiaritmici IA/IC, Antipsicotici, Antidepressivi, Macrolidi, Fluorochinoloni, Antiemetici 5-HT3)Rischio additivo torsioni di puntaECG basale se fattori rischio; evitare combinazioni se possibile; correggere K⁺/Mg²⁺
Levodopa / Agonisti dopaminergiciAntagonismo reciproco (↓ efficacia entrambi)Evitare se possibile; se necessario, monitorare sintomi motori/psichiatrici

Formulazioni a rilascio prolungato (XR) vs immediato (IR)

  • XR: 1 somministrazione/die (sera), profilo plasmatico piatto → ↓ picco Cmax → ↓ sedazione diurna, ↓ ipotensione ortostatica, ↑ aderenza. Non masticare/rompere/dividere (dose dumping).
  • IR: 2-3 somministrazioni/die, flessibilità dosaggio, onset più rapido.
  • Switch IR→XR: stessa dose totale giornaliera (es. IR 300 mg/die diviso → XR 300 mg/die sera).

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